一种能够增加细胞抗肿瘤活性及降低膀胱癌恶性表型的新分子被发现

　　本报10月12日讯（记者邱天）近日，复旦大学附属华山医院泌尿外科的研究团队在顺铂耐药膀胱癌治疗领域中获得了重要研究进展。团队在《细胞死亡与疾病》学术期刊上发表了一项关于顺铂耐药膀胱癌的原创性研究“Methionine orchestrates the metabolism vulnerability in cisplatin resistant bladder cancer microenvironment”，本报独家专访了该论文的第一作者杨宸。　　杨宸是复旦大学外科学博士，现为复旦大学附属华山医院泌尿外科主治医师。到目前为止已经发表SCI论文40篇，论文被引超过550次，H指数为15。此次论文发表于《细胞死亡与疾病》期刊，这是一家基于细胞疾病领域机制和研究的高质量期刊，2022年影响因子为9.00。作为该论文的第一作者，杨宸在膀胱癌的研究方面颇有建树。记者发现，在他作为第一作者的一系列公开发表的基于膀胱癌的研究工作中，他首先建立了一套能够高效率地从膀胱癌患者尿液中分离培养原代膀胱癌细胞的培养方法，后续基于建立的膀胱癌原代细胞模型，分别找到多个能够为膀胱癌的临床诊治提供价值的新分子，包括而不限于 circUVRAG，circRBPMS 和 circUBE2K。同时，他还在膀胱癌和免疫细胞交互作用的研究中，基于膀胱癌的代谢组学分析发现一个崭新的能够增加CD8+ T细胞的抗肿瘤活性及降低膀胱癌恶性表型的分子circTRPS1，并通过进一步的临床实验验证其临床价值。　　对于一名外科医生来说，在临床实践中，晚期膀胱癌患者的主要治疗措施是顺铂为基础的化疗，但患者在几个月后会出现耐药性，导致肿瘤复发和转移。因此，了解膀胱癌恶性表型和化疗耐药的深层调控机制对制定膀胱癌治疗策略至关重要。杨宸告诉记者，在前期研究的基础上，他通过整合顺铂耐药膀胱癌细胞系及膀胱癌组织的代谢组学及蛋白组学的多组学联合分析，首次证实了顺铂耐药的膀胱癌细胞能够代谢重编程增加膀胱癌细胞的甲硫氨酸代谢水平，从而促进膀胱癌细胞对顺铂的耐药性和CD8+ T细胞耗竭。　　杨宸介绍道，多数膀胱癌患者能够从以顺铂为基础的化疗联合免疫治疗中获得较好的临床疗效，而此效果与膀胱癌患者体内CD8+ T细胞的抗肿瘤能力密切相关。在前期研究发现circTRPS1通过谷氨酰胺代谢通路调节膀胱癌恶性进展及CD8+ T功能的基础上，杨宸带领研究团队通过多组学联合分析找到了顺铂耐药膀胱癌的主要代谢依赖通路——甲硫氨酸代谢途径及关键酶MAT2A和调节分子circARHGAP10。团队进一步的研究发现circARHGAP10能够通过调节MAT2A的泛素化程度直接影响膀胱癌细胞内甲硫氨酸代谢的活性，同时在转运蛋白SLC7A6的协助下降低顺铂耐药膀胱癌细胞肿瘤免疫微环境中的甲硫氨酸浓度，从而直接使CD8+T细胞的功能受损。杨宸进一步解释说，本项研究在明确了甲硫氨酸代谢通路为顺铂耐药膀胱癌细胞系的主要依赖的代谢通路的基础上，还同时找到了circARHGAP10/MAT2A/ SLC7A6这3个能够调节顺铂耐药膀胱癌细胞内甲硫氨酸代谢的具有临床价值的重要分子，从而能够为顺铂耐药膀胱癌的治疗提供新思路。　　此外，杨宸还透露，团队近期制作的工程化外泌体能够在实验动物体内显著降低顺铂耐药膀胱癌细胞及CD8+ T细胞内circARHGAP10的含量，从而基于circARHGAP10/MAT2A/SLC7A6介导的甲硫氨酸代谢通路精准抑制顺铂耐药膀胱癌中促进肿瘤进展的免疫微环境。目前，杨宸和复旦大学附属华山医院的研究团队正在围绕此研究成果进行下一步临床基础实验，目标是通过精准靶向在研究工作中发现的靶点为提高顺铂耐药膀胱癌的化疗及免疫治疗的疗效提供帮助。　　作为一名青年专家，杨宸在医学领域孜孜不倦攻克难关，不断探索运用最前沿的研究成果造福患者。近年来，他还申请了两项发明专利，并获得授权。2021年度，他获得国家自然科学青年基金项目，并同时承担多项国家级及省部级课题。