骨骼是癌症早期转移最常见的部位之一，也是癌细胞恶化的“温床”。为什么癌细胞偏偏先找坚硬的骨头下手？浙江大学医学院附属邵逸夫医院范顺武、林贤丰团队的最新研究发现：它们是冲着破骨细胞来的——人体中唯一具有泌酸溶骨功能的细胞。通过贴身“投喂”，癌细胞会“催熟”破骨前体细胞，并使之融合成体积更大、破坏力更强的肿瘤偶联破骨细胞（Tumasteoclast），它就像一台疯狂的“破冰机”，在坚硬的骨头上开辟宜居地带。
基于这一发现，研究团队提出新颖的骨转移“熔断”策略：在骨骼表面布放纳米级的“反破骨地雷”，一旦癌细胞与破骨细胞偶联起来，“地雷”就会即刻触发，物理性杀伤肿瘤偶联破骨细胞，将骨转移遏制于“摇篮”之中。
2024年3月18日，相关论文《靶向初始肿瘤-破骨时空互作以预防肿瘤骨转移》在Nature Nanotechnology发表。
硬骨头何以变“温床”？
肿瘤转移是癌症发展过程中最为凶险的一环。一部分癌细胞会进入血液，随血液循环全身“游走”，然后在远离原发灶的部位“定居”下来。临床统计显示，骨骼是癌症最早发生的部位之一；癌细胞还常以骨骼为“跳板”，二次扩散到肝、肺、脑等其他脏器。
令人困惑的是，坚硬骨骼似乎并不“宜居”。“癌细胞要扩散到骨头，就像要在石头上种花。”范顺武认为，找到其中的答案，就有可能找出早期预防骨转移的方法。
在一次观察转移灶的切片时，博士生顾辰辉注意到转移灶周围环绕了许多破骨细胞。“癌细胞和破骨细胞贴得这么近，是在做什么呢？”这个关键问题把他们引向了一个全新发现。
贴身“投喂”破骨细胞
研究团队首先发现了癌细胞的“作案工具”。在扫描电子显微镜下，顾辰辉发现肿瘤偶联的破骨细胞的边缘非常毛糙，原来那是许多1微米左右的带柄囊泡。研究团队判断，这是清华大学的俞立教授最新发现的一种新的细胞器——迁移体。
原来，癌细胞通过迁移体向破骨细胞传递RNA、蛋白质等胞质成分，大批量“催熟”破骨细胞。“癌细胞来源的mRNA能让破骨前体细胞在非正常状态下分化为破骨细胞。”博士生田洪森说。“癌细胞是一种代谢旺盛的细胞，它特殊的RNA和蛋白质可以加速普通细胞的代谢”，陈鹏飞博士解释，“它让破骨前体细胞融合成了‘彪形大汉’。”
研究团队认为，这种肿瘤转移灶中的肿瘤偶联破骨细胞是一种破骨细胞的新亚型。“我们将它命名为Tumasteoclast（TAOC），来定义它是一种和肿瘤（Tumor）偶联的破骨细胞（Osteoclast）。”林贤丰研究员说。
巧设“地雷” 遏制转移
在临床上，癌细胞骨转移十分常见，从医40多年的范顺武接触过许多患者，他们经受着关节疼痛、行动不便的痛苦，原因就可能与癌细胞的骨转移有关。
基于新的研究发现，研究团队提出：把癌细胞与破骨细胞的“偶联”行为作为药物靶向的目标。
研究团队曾经研发可以在破骨细胞的酸性封闭区特异性释放“小苏打”（碳酸氢钠）脂质体，受这一策略的启发，他们研发了一种新型“反破骨地雷”，还在其表面嵌入了一些四环素分子，它们能让“地雷”定向地布放到骨骼表面。一旦癌细胞偶联破骨细胞“勾结”，它们分泌的酸性物质马上会引爆“地雷”。
林贤丰介绍，“地雷”引爆后形成大量钙磷结晶能有效杀伤癌细胞。研究团队称，经过纳米脂质体治疗的小鼠，“清扫”效果令人惊喜。动物实验证明，团队研发的材料和PD-1单抗联合治疗的骨转移灶抑制率可以达到90%左右。
目前，团队完成了多种动物肿瘤骨转移模型效果的验证，并且同步递交发明专利，着手进行临床转化。