打造“高仿真”疾病模型，勇闯药物研发“死亡谷”

　　本报讯（记者 张甜甜） 因研发失败率高达90%，阿尔茨海默病被称为药物研发的“死亡谷”。一个关键难题是，传统动物模型难以真实还原人类疾病发展过程，导致大量在动物身上有效的药物进入临床阶段就“掉链子”。在日前闭幕的首届“大国新药”全球会议上，江苏集萃药康生物科技股份有限公司（以下简称“药康生物”）展示了FAD3T等特色神经小鼠模型，通过为疾病造一个“高仿真替身”，让临床前的药效数据更靠谱，从源头上降低闯关失败的风险。

　　一种新药能不能用、安不安全，给人用之前，通常要先在动物模型这个“替身”上检验疗效，但目前使用的模型真的够“准”吗？这个“替身”真的够“像”吗？

　　“传统小鼠药效验证只关注单一评价结果，而患者发病却是一个由诊断到病理再到行为的变化过程，以偏概全的判断方式，会使得药效的真实程度大打折扣。”药康生物神经精神平台首席科学家冯睿表示。这种根本性的差异，导致很多药物可能在动物实验中表现亮眼，一到临床试验就“掉链子”。

　　药康生物推出的FAD3T小鼠模型，选择了一条更贴近真实世界的路线。它不是对小鼠模型简单进行基因编辑，而是在验证阶段把疾病的关键线索——血液和脑脊液中的预警生物标志物、脑组织的病理改变以及记忆认知等行为学缺陷与临床患者的发病时间轴整合在一起，像一部完整病程“连续剧”，真实模拟、再现阿尔茨海默病患者从潜伏、进展到终末的完整“剧情”。如此一来，研究者可以在同一个模型里，同时追踪药物对多个终点指标的影响，从而在临床前多维度判定药物疗效。

　　此外，目前药康生物也在各类神经疾病小鼠模型上搭建了跨血脑屏障人源化靶点平台，为解决药物穿越血脑屏障抵达靶点提供了有效的模型保障。血脑屏障这个大脑的“门禁系统”在保护大脑的同时，也把98%的小分子药物和近乎全部的大分子生物药挡在了门外。更麻烦的是，传统小鼠血脑屏障上的“锁芯”（相关受体）和人类长得不一样，很多药物打不开小鼠的“锁”，入脑效率被严重低估，很容易得出误导性的数据。

　　“相当于你拿着一把人家的钥匙，去试一把外形相似但内部构造不同的锁。打不开，不等于钥匙没用，而是和锁不匹配。”冯睿解释道。为此，他们在核心阿尔茨海默病模型上，给小鼠的血脑屏障换上了人类的“锁芯”——引入转铁蛋白受体、CD98hc和IGF1R等临床相关的人源化受体，这样一来，就能更准确地测试利用这些血脑屏障转运人源化小鼠平台进行生物大分子药物递送的入脑量、靶点结合能力和药效学反应，为跨血脑屏障药物递送提供有效的临床前模型保障。