中国科学家绘出全球首张人类早期器官发生“导航图”

　　受精后约4至8周人类全胚胎时空转录组图谱 研究团队供图

　　这是一项“全球科学家与临床医生翘首以盼的杰作”。

　　近日，由中国科学院院士黄荷凤牵头，复旦大学、浙江大学、上海交通大学等多家单位研究人员联合攻关，绘制出全球首个人类胚胎早期器官发生阶段时空转录全景图。它如同一张高精度导航图，为理解早期胚胎器官发生、先天性疾病起源，优化早孕期监测等提供了关键分子坐标。相关研究发表于《自然》。

　　合力解码生命早期“黑箱”

　　人类胚胎发育复杂，并且难以连续观察。受精后的前8周被称为胚胎期，是胚胎从受精卵到初具人形的阶段。20世纪早期，美国卡内基科学研究所的科学家将该阶段进一步划分为23个卡内基分期，即CS1~CS23。其中，受精后第4周至第8周，即CS12至CS23，对应的是原肠运动后、器官形成的关键期。其间，身体的基本“施工图”快速铺展，心脏开始分区，大脑逐步复杂化，眼睛、耳朵、肝脏等结构陆续出现。同时，该阶段的发育异常与先天性心脏病、神经发育障碍及多种疾病的易感性密切相关。

　　然而，由于该阶段难以在体外培养获得完整胚胎，也无法通过影像学手段获取类似胎儿发育的精准数据，因此被黄荷凤喻为“黑箱”，成为人类发育研究中的“认知盲区”。作为一名妇产科医生，黄荷凤深知，许多临床问题的答案可能就藏在这个“黑箱”中。

　　2020年，深圳华大生命科学研究院（以下简称华大研究院）自主研发了空间转录组技术（Stereo-seq），凭借纳米级分辨率与厘米级全景视场的优势，在小鼠胚胎发育研究中展现出巨大潜力，可用于绘制高精度的胚胎发育时空图谱。

　　不久后，黄荷凤团队和华大研究院团队在复旦大学附属妇产科医院开展专项研讨，双方就此达成合作共识，一项持续5年多的研究由此启动。

　　在项目推进过程中，挑战接踵而至。人类胚胎样本极其珍贵，不仅需要严格遵守伦理规范，还需保证样本完整、完好，品质稳定可靠，同时覆盖多个发育阶段。样本获得后，还需迅速完成冷冻、切片、测序、数据分析和多轮验证。最终，团队通过整合高分辨Stereo-seq与单核RNA测序（snRNA-seq）技术，系统分析了13枚覆盖CS12至CS23阶段的人类胚胎，并结合77张矢状切面，解析出50个器官或解剖区域及198个分子定义的亚结构。

　　改写教科书的发现

　　团队并未满足于画出导航图，而是进一步结合具体案例，展现科学价值和实用性。

　　他们首先瞄准心脏和大脑。心脏是胚胎期最早建立并执行生物学功能的器官之一，关系到生命最初的节律。而大脑则是人体最复杂的器官之一，其早期分区、神经元产生和调控网络建立，至今仍存在很多谜题。二者正好能够体现这张导航图的解析能力。

　　在心脏部分，团队提取了所有含有心脏组织的切片数据，并进一步注释出26个心脏亚结构。

　　“过去很多心脏相关研究往往关注某一个点，我们的目标则是动态分析心脏发育过程中心房和心室的差异基因，进而挖掘一些关键基因。”黄荷凤表示，“幸运的是，我们在样本切片中精准捕捉到了窦房结组织。”

　　如果说心脏研究展示了图谱对精细结构的定位能力，那么大脑研究则进一步显示了它对发育时间线的更新作用。

　　团队从不同发育阶段的65个切片中提取神经数据，首次系统描绘了受精后第4周至第8周人脑的精细分子分区。更重要的是，他们发现神经元出现的时间可能早于既往认识。研究显示，抑制性神经元标志物在CS12至CS13阶段就已出现，而兴奋性神经元标志物在CS19阶段已被检测到。黄荷凤指出，这一发现“将改写教科书”。

　　“这项成果体现了医院牵头、跨单位协同攻克原创科学问题的重要性。”复旦大学附属妇产科医院院长姜桦表示，其价值不仅在于揭示人类胚胎发育规律，更在于为出生缺陷、发育异常等临床问题寻找源头机制，并推动未来诊断、干预和治疗。

　　中国科学报