□?本报记者?李易真
2025年5月27日上午，深圳信立泰药业股份有限公司（以下简称信立泰）研究院院长许文杰接到注册事务部同事的电话：“许博士，沙库巴曲阿利沙坦钙片的注册证下来了！”撂下电话，他立即打开电脑，登录国家药监局相关系统——一张电子药品注册证清晰呈现。
从2015年正式立项到2025年获批，许文杰带领团队走了整整10年。可当注册证出现在屏幕上，他并没有预想的那么激动，反而感到释然：“经历那么多困难，终于完美画上了句号。”
作为中国首款、全球第二款获批上市的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI类）药物，沙库巴曲阿利沙坦钙片用于治疗原发性高血压。而它诞生的起点，始于信立泰决策层一次前瞻性的判断。
一次迎难而上的新药研发
时间回拨到2014年。彼时，深耕心脑血管领域多年的信立泰，已凭借心血管药物氯吡格雷建立起深厚的市场根基，并手握中国首个1.1类降压药——血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗剂（ARB）阿利沙坦酯片。
在外界看来，集中精力推广现有优势产品，对企业来说无疑是更稳妥、也更轻松的选择。然而，信立泰并未止步于此。
“我国高血压领域仍存在巨大未被满足的临床需求。”信立泰研究院注册事务部高级经理杨毅介绍，根据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》，2015年调查显示，我国18岁以上人群高血压的知晓率、治疗率和控制率分别为51.6%、45.8%和16.8%。而当时国内主流的五大类传统降压药物，难以覆盖所有高血压患者类型。
“不同类型的高血压患者，其治疗需求也有所不同。我们应该研发出更多具有新机制、新靶点的产品，为患者提供更精准的治疗方案。”杨毅表示。
2014年秋天，全球首款ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦钠在美国提交了上市申请。该药是由脑啡肽酶抑制剂和ARB类药物形成的共晶药物，主要用于治疗心力衰竭。信立泰创始人叶澄海敏锐地发现这一前沿方向与公司现有产品线的潜在关联，便提出了探索性研究设想。
研发团队进一步调研分析后发现，沙库巴曲与ARB类药物在降压作用上机制明确、天然互补。沙库巴曲像是一把“双刃剑”，既可以有效阻止脑啡肽酶对多种血管活性肽（如利钠肽等）的降解作用，帮助血管扩张，发挥排钠和利尿作用，从而减轻心脏负担；又会因为阻止脑啡肽酶对Ang Ⅱ的降解，引起Ang Ⅱ蓄积，导致血压上升。而ARB类药物可以选择性阻断AngⅡ与血管紧张素1型（AT1）受体结合，避免Ang Ⅱ的缩血管、刺激醛固酮分泌、促纤维化等不利作用。两者共同作用，可以扩张血管、降低血压、减轻心脏负荷。
但如何将这对协同增效、劣势抵消的组合稳定地结合在一起？这是一个挑战。
据介绍，共晶技术能使两种药物活性成分在分子级别通过非共价键结合，形成一种具有特定晶体结构的全新固体形态。因此，将沙库巴曲与ARB类药物通过共晶技术结合形成的ARNI类降压药物，可在提高生物利用度、延长半衰期、增强稳定性等方面改善药物性能。
基于上述机制，叶澄海提出了一个颇为大胆的目标：“我们也要做中国人自己的ARNI。”
尽管沙库巴曲缬沙坦钠在化合物、共晶构型、组合物、适应证等方面已构建起严密的专利壁垒，但信立泰拥有一个天然有利的“武器”——全新的、具有自主知识产权的ARB药物阿利沙坦酯。那么，阿利沙坦酯与沙库巴曲共晶，能否形成一款具有自主知识产权的药物呢？
“我们分析了阿利沙坦酯和沙库巴曲的分子特点，发现它们的分子量很接近，而且都有丰富的氢键结合位点。从理论上讲，有机会。”杨毅说。
数百次失败后的“灵光一现”
2014年10月，信立泰通过ARNI共晶药物项目预立项，启动化合物探索性研究。然而，项目刚起步就遇到了研发过程中最大的“拦路虎”，即ARNI类共晶药物的合成构建。
“这就像让两块积木成为稳固的整体，中间需要用特殊的材料加以固定。”许文杰告诉记者，两种活性成分要形成共晶，通常难在“精准”二字——投料摩尔比、溶剂体系、搅拌方式、晶种引入时机……任何一个参数的微小偏差，都可能导致实验失败。
最初，团队尝试引入钠、钾、钙等金属离子作为“黏合剂”，让阿利沙坦酯与沙库巴曲结合成晶体。但结果令人沮丧：要么析不出固体，要么比例不对，始终无法得到有效的共晶结构。
为了找到最精准的连接点，团队开启了漫长的攻坚实验。单组实验周期为2至3天，同步并行2~3组不同条件的对照实验，历经半年多持续攻关，研发团队仍未成功获得目标共晶体，当时团队内部也逐渐出现质疑的声音。
转机出现在2015年6月的一次内部讨论会上。有人提议：或许可以用阿利沙坦酯的活性成分试一试，去掉阿利沙坦酯中的酯基，让分子基团“露”出来。这个建议一扫原本的沉闷气氛，让在场的人眼前一亮。去除酯基后，阿利沙坦分子会露出一个羧基，成为一个极佳的氢键结合位点，或许能与沙库巴曲形成更稳定的连接。
伴随着研发方向进一步明晰，沙库巴曲阿利沙坦钙片项目于2015年7月正式立项，并同步组建项目团队。团队覆盖药品研发全链条各个关键环节，项目攻坚高峰期专职研发人员有近70人。
此后数月，团队持续深耕共晶工艺研究，围绕溶剂体系、温度、结晶速度等参数进行多轮优化。历经上百次尝试，2015年底，烧瓶底部终于析出了团队期盼已久的固体结晶。经检测，各项指标均提示产物结构稳定，这标志着已经成功制备出目标共晶体。
研发团队没有急于庆祝，而是又用一个多月时间进行放大实验和共晶体表征，从毫克级做到几十克级，确保制备工艺稳定。
后续团队复盘认为，此次攻坚成功的关键在于“找准方向后的坚持”。一方面，研发突破的前提是找准正确研究方向，这依托于团队对分子物理化学性质的深入分析；另一方面，在方向正确的前提下，只有坚持不懈地反复校准，才能最终锁定“精准的连接点”。
一份“落地有声”的十年答卷
经过近两年半的技术攻关，团队相继完成共晶药物千克级工艺放大、制剂处方工艺开发、非临床药理毒理研究等工作。2018年3月，沙库巴曲阿利沙坦钙片的临床试验申请获得受理；同年12月，项目正式进入体系化临床研究阶段。在与国家药监局药品审评中心的充分沟通下，团队较为顺利地完成了全部临床研究，并于2023年3月结束Ⅲ期临床试验。
Ⅲ期临床研究结果表明，沙库巴曲阿利沙坦钙片的降压效果显著并呈明显的剂量依赖性：分别以240mg、480mg剂量每天一次治疗，12周后受试者诊室坐位收缩压平均降幅分别为25.07mmHg、28.22mmHg；延长治疗至52周，仍能持续稳定控压，长期安全性和耐受性良好，患者依从性高达92%。
得益于活性成分沙库巴曲的扩张血管、利尿、排钠作用，以及阿利沙坦长半衰期及其在ARB类药物中突出的夜间降压优势，沙库巴曲阿利沙坦钙片在24小时动态血压和夜间血压表现上均显著优于对照组，其中480mg剂量组夜间收缩压平均降低16.3mmHg。其还可有效降低血尿酸，为高尿酸血症合并高血压患者带来额外获益。此外，它不经过肝脏CYP450酶通路代谢，可规避药物相互作用，减轻肝脏负担。
临床试验顺利推进的同时，产业化准备也在同步进行。“我们在临床阶段就选定了信立泰最成熟、最大的商业化车间。”杨毅介绍，目前沙库巴曲阿利沙坦钙片具备年产数十亿片的生产能力，供应链全部选用成熟供应商，核心辅料多家备份，以规避断供风险。
2025年5月，沙库巴曲阿利沙坦钙片正式获批上市，并于同年年底顺利进入国家基本医保目录。杨毅告诉记者，该产品被纳入医保后，其年治疗费低于同类进口产品，能够更好地满足我国高血压患者的治疗需求。此外，该药物正在积极拓展慢性心力衰竭适应证，相关Ⅲ期验证性临床试验已完成，即将提交上市申请。
沙库巴曲阿利沙坦钙片的成功，只是信立泰创新转型的一个缩影。如今，信立泰研究院共有85条创新药管线。其中，仅在高血压治疗领域，该公司就布局了10余款产品，目前已有4款产品获批上市。
据悉，未来3到5年，信立泰的研发重点将聚焦以心脑血管为主的CKM（心血管-肾脏-代谢综合征）慢病治疗领域，覆盖化学药、生物药、小核酸与基因编辑药物、医疗器械等多个创新平台。这家曾经的仿制药龙头企业，正致力于实现从“中国首仿”到“中国首创”的全面跨越。
“现在我们做创新产品的信心更足了。”信立泰董事长叶宇翔从容地表示，这条通往自主创新的路，信立泰走了10年时间，而前进的动力，就是让更多患者能够用得上、用得起自主原研好药。
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