问：药物非临床安全性评价的目的是全面系统地探索发现药物的潜在毒副作用，贯穿于药物临床试验开始前、临床试验期间及上市后全生命周期。那么，药物上市申报所需的非临床安全性试验通常包括哪些内容？
答：药物上市申报所需的非临床安全性试验，通常包括安全药理学试验、一般毒性试验、毒代动力学试验，以及生殖毒性试验和遗传毒性试验；对存在潜在致癌风险或临床上拟长期应用的药物，还需进行致癌性试验。根据药物特点，还应针对性开展其他相关非临床研究，以评估光毒性、免疫毒性、幼年动物毒性和依赖性。对于适应证为严重疾病（如晚期恶性肿瘤、耐药性艾滋病病毒感染、先天性酶缺陷等），且目前缺乏有效治疗手段的药物，可以根据具体情况开展毒理学评价和临床试验，以优化和加速药物开发进程。
问：非临床安全性评价的目的是什么？
答：非临床安全性评价的目的一般包括阐明药物的毒性反应及其靶器官、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系，以及潜在可逆性（当可行时）。这些信息可用于估算人体临床试验的安全起始剂量和剂量范围，选择潜在不良反应的临床监测指标。
问：在一般毒性试验中，高剂量如何选择呢？
答：通常，当毒理学试验剂量达到最大耐受量（MTD）时，可以充分阐明具有潜在临床相关性的毒性反应。但不是每项试验都必须证明达到MTD，其他同样适当的限定剂量还包括达到较大暴露倍数的剂量、暴露饱和剂量或最大可行剂量（MFD）。这些限定剂量可以避免在动物体内使用无益于预测临床安全性的剂量。除特殊情况外，将1000mg/（kg·d）作为啮齿类和非啮齿类动物急性、亚急性、慢性毒性试验的限定剂量都是合适的。在个别情况下，1000mg/（kg·d）的平均暴露量达不到临床暴露量的10倍，而临床剂量超过1g/d，毒性试验应以暴露量达到临床暴露量的10倍、2000mg/（kg·d）或MFD 三者中的最低者作为高剂量。在极个别情况下，2000mg/（kg·d）产生的暴露量可能低于临床暴露量，此时可以考虑采用更高的MFD作为高剂量。在任何种属中进行的急性和重复给药毒性试验，通常都可以将达到临床全身暴露量50倍的剂量作为最高剂量。
问：是否需要进行人体代谢物的非临床试验？
答：只有在观察到人体代谢物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%，且在人体中的水平显著高于毒性试验中的最大暴露量时，才需要对该人体代谢物开展非临床试验，以支持Ⅲ期临床试验。对于每日给药量小于10mg的药物，当药物有关物质所占比例较大时，可能需要对该有关物质进行试验。对于一些没有毒性担忧的代谢物（如大多数谷胱甘肽结合物），则不需要进行试验。对于确实有安全担忧的代谢物（如人体特有的代谢物），应遵循具体问题具体分析原则，评估是否需要进行非临床特性描述。
问：支持临床试验的重复给药毒性试验，与支持药品上市的重复给药毒性试验，在试验期限上有何差异？是否有相关推荐要求？
答：与临床试验相比，在实际临床应用中，风险人群的样本量更大、干预控制相对更少，因此更长期限的非临床试验是有价值的。推荐的药物用法在2周至3个月之间，但大量临床实践表明，部分患者可能超出该推荐用法，存在长期用药的情况（如用于治疗焦虑、季节性变应性鼻炎、疼痛等病症的药物）。针对此类情形，建议重复给药毒性试验的期限，与用药超过3个月时的推荐试验期限保持一致。
问：ICH M3（R2）指导原则中提到的探索性试验，是指拟在Ⅰ期临床试验前开展、人体暴露有限、不以治疗为目的也不以考察临床耐受量为目的的试验。这类试验具体包括哪些方法？
答：探索性试验可用于考察多种参数，如药代动力学（PK）、药效动力学（PD），以及包括PET受体结合和取代或者其他诊断方法在内的其他生物标志物。受试者可为健康人或特定疾病人群。M3（R2）总结了5种不同的探索性临床试验方法。
第一种方法中受试者用药剂量不超过100μg，可采取单次给药或分次给药的方式。此方法有助于在PET研究中对药物的靶受体结合或组织分布进行考察，或者评估药物的PK特征。第二种方法中受试者的用药次数不超过5次，每次最大给药量为100μg（每名受试者总剂量为500μg），用途与第一种类似，但可采用更低活性的PET配体。以上两种方法统称为微剂量试验。第三种方法为单次给药临床试验，通常以亚治疗剂量起始，可能逐步增加至药理或预期治疗范围，最大允许剂量应根据非临床数据来确定。第四种和第五种方法都属于多次给药临床试验，这两种方法可用于以治疗剂量范围给药、最长给药14天确定人体PK和PD的试验，但不用于支持以确定临床最大耐受剂量为目的的试验。
问：生殖毒性试验也是临床试验不可或缺的一部分，该试验可以分为几个类别？
答：根据用药人群，可将受试者分为4类，分别为男性、无生育可能的妇女、有生育可能的妇女以及妊娠妇女。雄性生育力试验应在大规模或长期的临床试验（如Ⅲ期临床试验）开始前完成。如果已完成相关的重复给药毒性试验，无生育可能妇女（即绝育或绝经后妇女）可以在缺少生殖毒性试验的情况下入选临床试验。通常，若已获得两种动物种属的初步生殖毒性试验数据，且临床试验中采取严格避孕措施，可在最终生殖毒性试验完成前，将有生育可能的妇女（至多150人）纳入相对短期（不超过3个月）的研究性治疗。这是因为，在此类严格控制规模与期限的临床试验中，受试者妊娠概率极低，而设计合理的初步生殖毒性试验可有效评估纳入该人群后可能存在的发育毒性风险。对于妊娠妇女，在入选临床试验前，应完成各项生殖毒性试验和遗传毒性试验。另外，还应对药物以往人体暴露的安全性数据进行评价。
问：可以解释一下什么是依赖性评估吗？
答：对于可产生中枢神经系统作用的药物，无论何种适应证，均应考虑是否需要进行依赖性评价。依赖性评价通常需完成3项试验，即药物辨别试验、自身给药试验、戒断试验。其中，药物辨别试验与自身给药试验一般单独开展；戒断试验可纳入重复给药毒性试验的恢复期亚组设计中。在非临床依赖性试验中，最高剂量所对应的血药浓度，应达到临床治疗剂量血药浓度的若干倍。
（摘编自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）
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