□莱州市人民医院陈鹏
20世纪初，Abifad研究团队研究发现人类蛋前蛋白转化酶枯草溶菌素9（pro-proteinconvertasesub-tilisin/kexintype9， PC-SK9）。PCSK9主要作用在细胞内，用于胆固醇的稳定性，不仅仅在肝脏中表达，甚至在消化道、神经系统均可表达。其中常染色体显性遗传家族性高胆固醇血症中就存在PCSK9基因突变。一般来说，血浆中的低密度脂蛋白（low-density lipopro-tein，LDL）结合低密度脂蛋白受体（low-densitylipo-proteinreceptor，LDLR）并转运至细胞内部，通过溶酶体被水解。然而PCSK9与LDLR结合并使其降解，会减少低密度脂蛋白胆固醇（low-densityli-poproteincholesterol，LDL-C）的清除。
PCSK9抑制剂是一组药物，其主要作用机制是与PCSK9分子结合，阻止其与LDLR结合，减少该受体的降解，从而增加对血液中LDL-C的摄取，并降低其浓度。在这一组药物中，阿利西尤单抗、依洛尤单抗和博科昔单抗三种单克隆抗体已被证实可以有效抑制PCSK9和降低LDL-C水平。其中前两种药物已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于家族性高胆固醇血症、他汀不耐受或禁忌，以及动脉粥样硬化性心血管疾病患者的治疗。
什么人适合PCSK9抑制剂？
《2021ESC心血管疾病预防指南》推荐，动脉粥样硬化心血管疾病患者应将LDL-C水平降至＜1.4mmol/L（55mg/dl）且较基线水平降低＞50%。但是临床工作中，临床医生用中等强度及高强度他汀类降脂药物，仍不能达到指南目标值，而且存在他汀类药物无法耐受及副作用较多，所以临床医生需要找到更安全强效的药物。通过目前临床研究
PCSK9抑制剂已成为最优的选择。HUYGENS研究每月皮下注射依洛尤单抗402mg可稳定非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者易损斑块、降低斑块破裂发生风险、强化降脂效果。OD-YSSEY纯合子家族性高胆固醇血症（homozygousfamilial hypercholes-terolemia，HoFH）研究发现PCSK9抑制剂阿利珠单抗对成年HoFH患者LDL-C，最大幅度-35.6%，且安全无明显副作用。
目前，减少心血管的死亡率及发病率的主流依然是降低LDL-C，其中新型降脂药PCSK9抑制剂的出现，将为心脑血管治疗领域带来更多希望。PCSK9抑制剂属于新型降脂药，近年来的临床研究发现，PCSK9抑制剂不仅在降低LDL-C的方面有独到的优势，还包括抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块，甚至在抗肿瘤中发挥积极作用。目前临床医生正在不断地将PSK9抑制剂应用于多种临床疾病，为PC-SK9抑制剂的应用创造更广泛的空间。
相信随着越来越多的高质量临床研究的开展和分子机制基础研究的深入，PCSK9抑制剂的临床应用范围将可能不断拓展，让更多的患者获益。