□北京陆道培医院移植科 张战强
异基因造血干细胞移植是急性白血病、骨髓增生异常综合征等血液系统疾病的根治方法，但部分患者移植异基因造血干细胞后会出现颈部淋巴结、腋窝淋巴结肿大等局部淋巴结肿大，特别是移植后半年内出现淋巴结肿大，最后诊断为移植后淋巴细胞增殖性疾病。异基因造血干细胞移植后出现淋巴细胞增殖性疾病多数和EB病毒（EBV）感染有关，称之为EB病毒阳性的淋巴增殖性疾病（EBV（+）PTLD）。
EB病毒的生物学特征
EB病毒最初是由科学家Epstein在研究非洲淋巴瘤患儿时发现，证实该病毒与淋巴瘤相关。后来发现EB病毒和多种疾病相关，如鼻咽癌、传染性单核细胞增多症等。
病毒必须利用宿主细胞才能生存，EB病毒也不例外。人体感染EB病毒后，EB病毒首先侵犯鼻咽上皮细胞，导致咽痛、流涕等症状；然后与鼻咽部和B淋巴细胞表面的EB病毒受体CD21结合进入B淋巴细胞，EB病毒感染的B淋巴细胞在生发中心（一类特殊的淋巴组织）具有生存优势，成为记忆B细胞，最终，EB病毒得以潜伏在细胞内。
EB病毒的生命周期包括潜伏期和裂解期。潜伏期是指EB病毒存在B细胞内，不破坏B细胞的时期；裂解期是指EB病毒增殖破坏B淋巴细胞，病毒从B淋巴细胞释放的时期。EB病毒生命中大部分时间处于潜伏期，但是很多因素（如缺氧、炎症和化疗等）都可以促进EB病毒进入裂解期。裂解期EB病毒的DNA被复制，产生大量子代病毒DNA，造成细胞破裂而在全身扩散，感染更多的人体细胞，并可诱导肿瘤的产生。
EB病毒持续存在于宿主细胞核内并不断复制，共同遗传给子代细胞，但这些被感染的细胞只有在免疫抑制时，才可以存活并转化为淋巴瘤。
EB病毒的潜伏期分别对应EB病毒感染B细胞的不同阶段以及不同的免疫状态：
潜伏3期细胞具有免疫原性，易于受到免疫细胞的攻击。研究发现移植后EB病毒阳性淋巴增殖性疾病主要发生在潜伏3期。
潜伏2期表达蛋白减少，免疫原性下降，细胞毒T细胞（一种特异T细胞）对它的攻击减少。
潜伏1期和0期细胞表达蛋白进一步减少，能减少免疫细胞的攻击，可长期潜伏。
EBV（+）PTLD的发病机制
目前认为EBV（+）PTLD主要来源于供者的B淋巴细胞。异基因造血干细胞移植过程中，供者移植物中的EBV（+）B淋巴细胞伴随进入患者体内。在患者受到感染、缺氧以及移植物抗宿主病（GVHD）等炎性刺激时，EBV（+）B淋巴细胞发生恶性转变。
在人体正常免疫状态下，免疫系统可有效杀伤EBV（+）B淋巴细胞，但异基因造血干细胞移植后，免疫功能尚未重建，而且由于使用多种免疫抑制剂，导致人体的免疫系统不能对增殖的EBV（+）B淋巴细胞进行有效杀伤，使它最终转化成恶性肿瘤。
EBV（+）PTLD的病理学分类
异基因造血干细胞移植后半年是EBV（+）PTLD发病的关键时间，根据是否对正常的组织结构造成破坏可分为良性淋巴增殖性疾病和恶性淋巴增殖性疾病，从良性病变到恶性病变是一个连续的过程。
良性淋巴增殖性疾病具体分为三类，包括传染性单核细胞增多症、浆细胞增殖性疾病和滤泡性淋巴增殖性疾病。
恶性淋巴增殖性疾病分为多形性和单形性两种。多形性淋巴增殖性疾病包含的细胞形态多种多样，可存在从B细胞至浆细胞各阶段的细胞，但不能归入现有淋巴瘤分类中的任何一个诊断，故称之为多形性。如果多形性疾病进一步发展为单一形态的疾病，称为单形性疾病，此时可以划分为具体的淋巴瘤类型，单形性疾病主要包括弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特细胞淋巴瘤。
EBV（+）PTLD的临床表现及治疗
EBV（+）PTLD的临床表现主要分为以下两类：
淋巴结肿大，可以是浅表淋巴结肿大表现为患者存在可触及的包块，如颈部淋巴结肿大所致的颈部包块、腋窝淋巴结肿大导致的腋窝包块、腹股沟淋巴结肿大导致的腹股沟包块；也可以是深部淋巴结肿大，如腹部淋巴结肿大导致腹痛、腹胀、腹泻等症状，胸部淋巴结肿大导致胸痛、呼吸困难等症状。
淋巴瘤细胞高代谢所引起的各种症状如发热、盗汗、体重下降、末梢神经炎、低钠血症等。
EBV（+）PTLD的发病原因主要是机体免疫功能低下，因此治疗主要有两类方法：
直接杀伤肿瘤细胞。由于移植后患者耐受力差，因此倾向于选择低毒性的药物或降低药物剂量。
提高机体的免疫能力，包括输注外源性免疫细胞和恢复内源性免疫细胞的功能。为提高机体免疫力，首先应减停免疫抑制剂，缓解部分患者病情，在此基础上再配合外源或内源的免疫细胞治疗。外源性细胞治疗包括NK细胞治疗、供者淋巴细胞输注等；内源性细胞治疗主要是激活人体内抵抗肿瘤的免疫细胞耗竭的T细胞，此时体内存在有功能的免疫细胞，只是受到肿瘤细胞的抑制而不能发挥作用，目前正探索通过多种方法恢复自身免疫细胞的功能，控制肿瘤的进展。
EBV（+）PTLD的发生和EB病毒感染密切相关，EB病毒从出现到增长至大于1x103IU/ml（每毫升存在多少单位，是医学上常用的一种测定值表示方法）的中位时间（表示恰有50%的个体存活的时间）为7天，到增长至大于1x104IU/ml的中位时间为12天，到大于1x105IU/ml的中位时间为18天。所以，移植异基因造血干细胞后应密切监测EB病毒在体内的含量，当血浆中EB病毒含量大于1x103IU/mL，全血大于5x103IU/mL时，给予治疗。
综上所述，异基因造血干细胞移植后，患者应遵医嘱密切监测EB病毒的含量，注意淋巴结肿大、发热等症状，及时就诊，争取疾病彻底治愈。