小小探针让阿尔茨海默病的诊断窗口大幅提前

□ 本报记者 谢诗涵

阿尔茨海默病作为一种进行性神经退行性疾病，如今已成为威胁全球老年群体健康、加重公共医疗负担的重大难题。受限于传统影像技术短板，阿尔茨海默病超早期病灶始终难以被精准识别。如何把诊断窗口“往前移”，是全球医学界共同追寻的答案。

近日，东南大学生物科学与医学工程学院、数字医学工程全国重点实验室梁高林教授团队成功研发一款基于β-分泌酶（BACE1）激活的氟-19磁共振/近红外荧光双模态纳米探针，攻克了阿尔茨海默病早期成像诊断的行业痛点。相关研究成果发表于国际顶级期刊《德国应用化学（国际版）》，标志着我国在神经退行性疾病精准影像诊断领域获重大突破。

效仿萤火虫，做一个“智能开关”

要理解这项技术，得先从一只萤火虫说起。

十几年前，梁高林在海外学习工作时发现，萤火虫体内有两种分子，在特定条件下会像“按扣”一样瞬间结合，并释放出荧光。这种连接方式简单、高效、精准，被化学界形象地称为“点击反应”。梁高林回国后，带领团队将这种“萤火虫点击反应”发展成一项独特的核心技术——CBT-Cys点击反应系统。

“这个反应有多快？原料放进去，几秒钟就能把几个不同的分子零件，在体外几秒钟内精准‘拼接’成一个纳米球。”梁高林介绍，但“拼接”只是第一步，关键问题在于——拼成的东西要能“认出”阿尔茨海默病才行。

这个“认人”的靶点，科学界其实早就知道。长期以来，研究人员已经发现，阿尔茨海默病患者体内有一种特殊的酶——β-分泌酶，在疾病极早期就开始大量高表达。这个酶被看作是极具潜力的早期诊断靶点。但传统影像手段无法直接识别这种酶，而脑脊液、血液生化检测不仅是有创操作，也无法直观反映脑部原位的酶活性。

这一“知道却看不见”的困境，恰好给了梁高林团队用武之地。点击反应的优势，恰恰在于它能把“识别靶点的部件”和“产生信号的部件”精准地连接到一起。

先“关灯”，遇到病灶才会“亮”

“β-分泌酶是一种蛋白酶，它一定会作用于一段特定的多肽，于是我们查询文献后找到了一段多肽序列。”团队成员、东南大学生物科学与医学工程学院副研究员占文俊告诉记者，基于这个识别片段，团队设计出相应的前体探针。该前体探针包含四个“零件”：一个触发点击反应的基团、一个可被β-分泌酶识别切割的多肽以及两个负责“发光”的氟-19磁共振信号源和近红外荧光信号源。四个“零件”在体外经点击反应自动“拼接”成一个纳米球。球一旦做成，两个信号源因距离靠近而相互“猝灭”。“就像两个人同时敲一面鼓，离得太近反而互相干扰，结果谁都敲不响——磁共振信号和荧光信号双双被压制，在体内循环时几乎不产生背景信号，不会到处乱亮。”

传统成像探针往往进入体内就发光，健康组织和病变组织混在一起，很难区分。而梁高林团队的策略是：先把“灯”全“关掉”，只让探针到达病灶才会“亮”起来。当纳米球到达阿尔茨海默病病灶，β-分泌酶精准剪断多肽链，纳米球解体，两个信号分子重新分开，距离拉远后能量不再相互抵消，氟-19磁共振信号和近红外荧光信号就会同步“点亮”。

值得一提的是，氟-19磁共振成像的背景噪声几乎为零，能从根源上规避假阳性诊断。再配合近红外荧光的二次验证，两种信号都指向同一位置，诊断结果就更加可靠。

双模态成像，“看得早”更“看得准”

为什么这款探针比传统方法更灵敏？关键在于成像机制的根本不同。

目前临床主流磁共振成像难以捕捉早期微小病变；PET、CT等技术灵敏度高，却存在分辨率不足的问题。而东大团队的这款智能探针则打破了这个困局：氟-19磁共振不受组织穿透深度限制，可全身大范围成像；近红外荧光则提供超高空间分辨率，对病灶进行二次精准核验。

细胞实验证实，病变细胞摄取探针后，氟-19磁共振信号强度是正常细胞的4.6倍，近红外荧光信号强度为正常细胞的1.5倍。在活体斑马鱼模型中，探针能精准锁定病灶，而传统水质子磁共振完全无法区分病变区域。

“这项技术的核心突破在于把阿尔茨海默病的诊断窗口大幅提前了。”梁高林表示，该探针能够在阿尔茨海默病特征性淀粉样斑块形成之前，通过检测β-分泌酶活性实现疾病超早期筛查；近乎无创检测的特性也让老年高危群体的常态化筛查成为可能。“不仅如此，我们还能直观评估β-分泌酶抑制剂的药效，助力抗阿尔茨海默病新药开展高通量筛选，大幅缩短新药研发周期。”

目前，该探针已顺利在国产9.4T高端磁共振设备上完成验证，实现国产探针与国产高端影像设备的完美适配。作为国家重点研发计划支持的国产高端试剂，该成果有望打破进口诊断试剂长期垄断的格局，有效降低国内医疗机构的检测成本，加速医疗诊断领域的国产替代进程。