□ 本报记者 杨 彦
一直以来，细菌与人类一直在共同演化、不断斗争。在这场战役的“上半场”，人类用抗生素对抗致病菌，打了一场又一场“漂亮仗”；而在战役“下半场”，细菌针对越来越多的抗生素发展出耐药性，多重耐药的“超级细菌”出现，人类被迫转入防御与创新并重的新阶段。近日，南京鼓楼医院完成了首例噬菌体治疗复杂性尿路感染患者，将噬菌体这一古老而精准的“生物导弹”重新推至临床前沿。
噬菌体，是对抗“超级细菌”的那一发“魔法子弹”吗？
用上顶级抗生素，细菌仍然四个“+”
王伯伯今年74岁了，他是一名直肠恶性肿瘤术后患者，做了结肠造口，还合并有膀胱结石、前列腺增生伴钙化，基础疾病很是复杂。1个多月前，王伯伯无明显诱因出现了尿急、尿频、尿痛症状，起初也没当回事，自行按普通尿路感染处理。在外院输过液、口服过药物，两周内经过多轮抗生素治疗，症状持续不愈。
4月20日，王伯伯来到了南京鼓楼医院泌尿外科就诊，尿培养明确病原为大肠埃希菌，药敏提示对多种常用抗生素耐药。这一次，王伯伯用上了美罗培南。
在医生对抗细菌的“武器库”里，美罗培南已经站在了“金字塔尖”，这种被称为“顶级抗生素”的药物，通常需在医生严密评估后使用，不推荐作为门诊或轻症感染的首选药物。即便如此，用药6天后，王伯伯复查的尿常规仍然显示：尿白细胞 2118个/μL（正常值为0-10个/μL），细菌满视野（++++），提示感染仍持续存在。
5月6日当天，忧心忡忡的王伯伯与家人一起来到南京鼓楼医院感染科就诊，张勇扬主任接诊。“患者高龄、基础疾病复杂，合并膀胱结石与前列腺增生，导致病原菌更容易在生物被膜内定植。我们诊断他为复杂性尿路感染，常规抗菌药物已无有效治疗方案。”张勇扬表示。
130多株噬菌体中，找到2把“钥匙”
几乎“无药可用”的王伯伯，遇到了噬菌体治疗的临床试验。
南京大学医学院附属鼓楼医院感染科李婕、张勇扬、王贵阳诊疗团队对王伯伯的病情进行了全面评估，就病情现状、传统治疗瓶颈、噬菌体治疗的获益与潜在风险向患者及家属充分告知并签署知情同意书后，正式启动了噬菌体治疗术前评估工作。
噬菌体，并不是一个新物种，相反，它一直存在于大自然中，是与细菌相生相克的病毒。噬菌体可以看作是一种对付细菌的靶向药物，它会通过其表面的受体结合位点识别并吸附到特定的细菌表面，然后迅速在细菌体内复制增殖，产生大量子代，最终撑破细菌细胞释放出来，导致细菌死亡，被释放出的子代则会继续“战斗”。早在1915年，噬菌体就已经被发现，比首个被发现的抗生素青霉素还早了13年。由于青霉素效果太过惊艳，抗生素研发也成了抗菌药物的主赛道。培养繁琐且窄宿主谱的噬菌体研究被搁置，仅有少数科学家依然坚持着对噬菌体基础性能、疾病治疗的探索。
治疗的第一步，是找到与王伯伯所感染的耐药菌匹配的那把“钥匙”。
治疗组将从王伯伯尿液中分离出的大肠埃希菌作为靶菌株，进行噬菌体裂解谱筛查与精准配型。在130多株候选噬菌体中，共筛选出10株对该耐药大肠埃希菌具有优良裂解效果的噬菌体，并基于裂解效价、宿主谱匹配度、制剂稳定性等指标，最终遴选出两株噬菌体制剂作为治疗用菌剂。
考虑到感染部位为下尿路，合并膀胱结石与前列腺增生的情况，团队采用噬菌体悬液膀胱灌注的局部递送方式，同时联合美罗培南静脉滴注，以期发挥噬菌体穿透生物被膜与抗生素全身覆盖的协同作用。
5月11日至5月13日，王伯伯共完成了3次噬菌体悬液膀胱灌注治疗。治疗效果几乎是“立竿见影”。5月11日当天，王伯伯尿液中细菌即由＞99999个/μL下降到14089个/μL，降幅明显。反映炎症指标的尿白细胞值在治疗第二天后也由原来的上升趋势转为正常。尿培养细菌在治疗结束后第一天即转阴，到出院前治疗后5天仍持续为阴性。血沉、CRP复查均在正常范围。困扰王伯伯一个多月的尿频、尿急、尿痛症状缓解，目前继续门诊随访。
噬菌体，是“超级细菌”的解药吗
噬菌体这个曾经的科研“边角料”，近年来其实被应用得越来越广。在农业和畜牧业生产中，它正被探索用于替代化学农药防治果蔬病害，在食品安全领域，噬菌体也正被越来越多地用于在食品加工过程中消灭有害细菌，以延长食品的保质期。只是，没有一个领域的探索比健康领域的探索突破更迫切。
细菌与抗生素一直在打一场“攻防战”：抗生素杀灭细菌—细菌产生耐药性—更高级的抗生素出现—再次耐药—高级抗生素失效。这种“道高一尺魔高一丈”的循环，让多重耐药的“超级细菌”成为全世界共同面临的公共卫生威胁之一。世界卫生组织预测，到2050年，每年将有1000万人死于抗生素耐药相关原因，这个数字将超过癌症死亡人数。
“我们在临床上也看到过很多病例，患者不是死于癌症、卒中等大家印象中严重的疾病，而是死于感染多重耐药菌后无法控制的败血症或感染性休克——这已成为ICU里最残酷也最不容忽视的终局。”李婕告诉记者。
王伯伯是江苏省首例公开报道的噬菌体膀胱灌注联合抗生素治疗复杂性尿路感染案例，标志着鼓楼医院感染科已具备从耐药菌感染评估、噬菌体精准配型到临床递送的完整诊疗路径，为复杂耐药菌感染患者提供了新的治疗选择。
“但是仍然要注意的是，噬菌体疗法目前在国内仍处于临床探索阶段。与传统抗生素覆盖范围较广不同，噬菌体具有较高的宿主特异性，不同的患者适用的噬菌体不一样，甚至感染相同的细菌，使用相同噬菌体的治疗效果也可能完全不一样。所以噬菌体治疗，没有现成的药品，每一次治疗，都需要配型，都要‘私人定制’。”李婕告诉记者。
噬菌体治疗并非万能，130多种的噬菌体库中，患者也可能出现匹配不上的情况。“所以并非所有耐药菌感染患者都适合噬菌体治疗，是否纳入治疗需由感染科专科医师评估后决定，通常需要与抗生素联合使用，而非完全替代抗生素。”李婕告诉记者，筛选新的噬菌体株，扩充噬菌体库的数量，也是当前科研攻关的重点方向之一。
作为病毒被输入到体内，噬菌体如何逃过免疫的这张“大网”？如何增强战力，对目标细菌赶尽杀绝，以防“反扑”？细菌会不会像对抗生素耐药一样，对噬菌体也发展出耐药性来？……这些问题，也都是噬菌体从临床试验走向成熟疗法的“必答题”。李婕表示，未来团队也将在诊疗规范框架内稳步推进噬菌体疗法的规范化临床落地，持续探索噬菌体联合抗菌药物、免疫调控的多元化协同抗感染方案，打好这场系统性的战役。
提 醒
使用抗生素千万别“大炮打蚊子”
虽然感染“超级细菌”后果严重，但李婕也提醒公众不必过度恐慌，多重耐药菌的感染多发生在医院内，尤其是免疫力低下、长期住院或接受侵入性操作的人群，健康人群日常接触感染风险极低。如您或家人存在以下情况，建议至感染科门诊就诊评估：1. 反复发作的尿路感染、肺部感染、皮肤软组织感染、骨与关节感染等，多种抗生素治疗效果不理想；2. 病原学培养提示多重耐药菌（如耐碳青霉烯肠杆菌、耐药铜绿假单胞菌、耐药鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等）；3.合并基础疾病复杂、抗生素选择受限（如肝肾功能不全、免疫抑制状态、术后感染等）；4. 慢性感染或生物被膜相关感染（如导管相关感染、植入物相关感染）。
虽然普通人感染多重耐药菌的概率并不高，但应对抗生素耐药仍然与大众息息相关。在日常生活中，患者常常会有“输液好得快”“用最好的药”等认知误区，越级使用高级别抗生素“大炮打蚊子”的用药方式也仍然存在。无指征用药（如病毒性感冒使用抗生素）、剂量疗程不当（剂量不足或疗程过长）、广谱抗生素过度使用，这些滥用抗生素的行为，如同在耐药性的火堆上不断浇油。李婕提醒，作为患者，应当做到不自行购买使用抗生素，遵医嘱全程治疗，不主动要求输液或使用“高级”抗生素，在疗效与耐药之间寻找好平衡，才能真正守护自身健康与公共卫生安全的底线。