□ 本报记者 蒋明睿
近日，南京医科大学基础医学院病原生物学系苏川、陈晓军、周莎教授团队研发的IL-33拮抗剂预防和治疗严重感染后遗症项目，与国际免疫治疗企业Tolerance Bio正式签署全球独家许可协议，交易总额近140万美元，双方将携手加速推进后续临床前及临床研究。
血吸虫病曾是我国重要的寄生虫病之一。几十年来，科研人员围绕血吸虫如何感染人体、如何致病、如何传播开展了大量研究。随着药物应用和防控体系完善，血吸虫病防治取得显著成效。按照国家规划《“健康中国2030”规划纲要》，到2030年，我国计划实现消除血吸虫病目标。
然而，一个新的问题逐渐浮现。一些患者虽然早已完成驱虫治疗，却仍然长期受到疾病困扰。南京医科大学基础医学院病原生物学系陈晓军教授接受采访时介绍，曾感染血吸虫的患者即便已经接受了杀虫治疗，但相当比例治疗后的患者肝脏等组织器官持续受损，可能出现肝硬化、腹水、脾肿大等严重并发症，甚至危及生命，被称为“晚血病人”。目前对晚血病人的治疗手段主要是保肝等对症支持治疗，缺乏针对疾病根源的干预措施。
长期以来，人们更多关注病原体本身，而较少关注感染结束后的机体状态变化。十多年前，南京医科大学病原生物学系研究团队开始将研究重点从“病原体如何致病”转向“感染结束后为什么仍然患病”。这一转变，让他们重新认识了人体免疫系统的关键器官——胸腺。
陈晓军解释，胸腺是人体重要的免疫器官，这里是T细胞发育和成熟的场所。T细胞如同人体免疫系统中的“士兵”，负责识别和清除病原体、肿瘤细胞等异常目标。传统研究思路里，成年人胸腺的重要性并没有被认识到。“青春期前，随着年龄的推移，胸腺逐年萎缩，很多研究者认为成年人的胸腺作用有限。”
但近年来国际研究发现，成年人的胸腺仍然对免疫系统发挥着重要作用。这让团队意识到，也许问题并不在感染部位本身，而在免疫系统的源头。
团队研究发现，在严重感染状态下胸腺会发生显著变化，它不仅体积缩小，内部结构也出现紊乱。“如果把胸腺比作一个水库，那么T细胞就是从水库流出的水。”陈晓军解释，“当水库本身出了问题，流出的水自然也会受到影响。”一旦这些“脏水”流出来，即使水库恢复正常，这些“脏水”仍可持续破坏“环境”。进一步研究发现，受损胸腺产生的T细胞不仅数量和功能下降，还可能出现“识别错误”。正常情况下，胸腺会筛除那些可能攻击自身组织的异常T细胞，但当胸腺结构被破坏后，这套“质量检测系统”失灵了。结果是，一部分功能低下甚至具有自身攻击倾向的T细胞进入外周循环。这些细胞既难以有效抵御病原体和肿瘤，又可能持续攻击人体自身组织，从而造成长期慢性损伤。研究团队认为，这或许正是许多严重感染后遗症发生的重要原因之一。
团队将目标锁定在一种名为IL-33的细胞因子上。IL-33有一个形象的别名“预警素”。正常情况下，当人体组织受损时，它会迅速释放出来，启动修复程序，因此长期被视为一种具有保护作用的分子。然而研究团队发现，在严重感染状态下，IL-33却扮演了完全不同的角色。它会作用于胸腺内特定细胞，引发组织结构重塑和功能紊乱，最终导致胸腺受损，通俗来讲，它成为推动胸腺损伤的重要“上游因素”。
基于这一发现，团队提出了全新的“靶向胸腺功能、重塑T细胞免疫”治疗策略，与传统对症治疗相比，这种方法试图解决的是感染后遗症产生的根本原因，通过阻断IL-33信号通路，维持胸腺结构和功能完整，让免疫系统能够持续产生健康的T细胞，从而阻止胸腺这个“水库”出问题。在前期动物实验中，以血吸虫感染和脓毒症为模型，研究团队观察到了积极效果，阻断IL-33后，严重感染导致的胸腺损伤明显减轻，自身抗体水平下降，免疫系统状态得到改善。基于这一发现，团队开发出具有自主知识产权的IL-33拮抗剂。
Tolerance Bio公司负责人关注到团队长期从事胸腺在感染性疾病中的作用及机制研究，主动进行联络。“企业看中的，并非只是针对血吸虫病后遗症的治疗方案，而是这一机制背后广泛的应用价值，胸腺损伤并非寄生虫感染特有现象，在脓毒症等严重感染中，同样存在类似机制。”陈晓军说，未来这一机制或许能够拓展到其他严重感染后遗症领域，填补这一空白。
陈晓军坦言，作为长期从事基础研究的科学人员，这个项目最初并没有按照“转化项目”的路径设计，他们只是想把科学问题解释清楚。进入转化谈判阶段，研究团队“犯了难”，这是南京医科大学首次进行国际转化，省内高校也少有案例可以参考。好在学校在政策引导与行政服务方面持续发力、系统布局，学校联合全国高校生物医药区域技术转移转化中心（江苏苏州）和苏州南医大创新中心组建专业化技术转移服务团队，整合法务、知识产权、国际合作等多方资源，搭建“项目挖掘—高价值专利培育—国际合作对接”全链条服务体系，为科研团队提供国际合作洽谈、协议审核、知识产权跨境保护等一站式服务，全程护航成果国际转化。
目前，该项目仍处于临床前研究阶段。但与许多全新药物不同，针对IL-33的抗体药物此前已经在哮喘等疾病领域开展临床应用，安全性已有一定基础。
对于研究团队而言，签约并不是终点。在他们看来，IL-33只是揭开了感染后遗症机制的一角。目前，团队正在继续追踪胸腺在感染后的变化过程。研究人员发现，胸腺在严重感染时会迅速萎缩，而在感染结束后又会逐渐恢复。“怎样让胸腺恢复得更快、更好？这些问题仍有待回答。”陈晓军说，更进一步的问题是：能否让衰老的胸腺重新变得年轻？“如果一个70岁的人还能保持20岁的胸腺功能，那么他的免疫系统可能也会处于更加年轻的状态。”研究团队表示，未来他们希望探索胸腺再生和免疫年轻化机制，让胸腺不仅能够抵御感染造成的损伤，甚至有机会恢复更强的免疫功能。
“我们做基础医学研究的最终还是要解决临床问题，希望我们的研究成果后续能有机会为全球数千万患者提供首类靶向病因的潜在治疗方案。”陈晓军说。