□ 本报记者 杨彦 王甜
胡泳的一天被切割得很碎，他无法计算要给母亲换多少次衣物、清理多少次痰渍、擦拭几次嘴角，生活的秩序就是没有秩序，突发状况随时可能在下一刻到来……近日，《当一位北大教授成为24小时照护者》一文刷屏网络，再度引发大众对阿尔茨海默病的关注。
作为一种进行性、不可逆转的大脑疾病，阿尔茨海默病会慢慢破坏记忆和思维，最终使人丧失最简单的行为能力，是老年痴呆最常见的原因。《江苏医药向“新”进行时》专栏，本期专访了南京鼓楼医院神经内科徐运教授团队，徐运教授领衔的科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目，关注阿尔茨海默病的发病机制及干预研究，将防治关口前移，从临床到基础研究再回到临床服务，为阿尔茨海默病诊治突破全面“提速”，与疾病赛跑，拯救“被困在时光里的人”。
为早诊探路，数万个标志物中验证十多个“可疑分子”
在南京鼓楼医院门诊一楼，能看到前往“认知中心”的明显指路标志，挑梁认知中心的，就是徐运教授团队。作为国家核心高级认知诊疗中心、国家临床重点专科、江苏省神经内科质控中心，徐运带领的南京鼓楼医院神经内科团队除了要为江苏全省认知方面的诊疗进行兜底，同时还负责全省神经内科诊疗的质量控制。从医30多年，徐运教授常年和各类与神经相关的老年疾病打交道，阿尔茨海默病，就是其中一种重要疾病。
“阿尔茨海默病是一种与年龄高度相关的退行性病变，年龄越大，发生风险就越高。在人口老龄化快速发展的当下，寻找这个疾病早诊早治的方法，意义也更重大。”徐运告诉记者。相关统计数据表明，目前我国阿尔茨海默病患者已近千万，占全球的25%—30%，而缺乏有效的治疗方法成为当下最大的难题。
去年3月，徐运教授牵头的国家脑科学重大研究项目——“主观认知下降向阿尔茨海默病转化新机制及其预警和干预体系的研究”正式启动，项目经费5955.1万元，团队通过进一步研究阿尔茨海默病的发病以及干预机制，将防治关口前移。作为团队的首席科学家，徐运背负着许许多多病人及其家属对健康的迫切希望，“我比任何人都更想看见医学的进步与发展。”
实际上，徐运对阿尔茨海默病的关注与研究，开始得很早。10年前，徐运就在临床一线注意留存阿尔茨海默病人在主观认知障碍阶段的临床资料、影像数据、生物样本等，相关临床研究成果也获得了国际同行的高度评价。
“在罹患阿尔茨海默病之前会有主观认知障碍（SCD）和轻度认知功能障碍（MCI）两个阶段。”徐运教授介绍，SCD的患者自己能感觉到记忆力减退，但量表、检查都没有异常。65岁以上人群中，SCD发生率能达到25%—50%，80岁以上患者中能达到88%。SCD人群每两年至少有17%—37%会发展成MCI，而有18%—38%的MCI人群会变成阿尔茨海默病。国际上大多数研究都是将正常人群与阿尔茨海默病人群对比，但徐运教授团队采用的是双向队列研究，关注的是主观认知障碍、轻度认知功能障碍与阿尔茨海默病患者三个不同阶段的人群样本对比，同时也关注已经确诊阿尔茨海默病患者相关指标在不同阶段的变化。
“引发阿尔茨海默病有很多常规风险因素，高血压、糖尿病、呼吸暂停综合征等，在此之外，我们在数万个分子标志物里筛出了十多个具有研究意义的，正在逐一验证。”十多个分子标志物里，徐运教授团队也已经初步锁定了“重点关注对象”。
分子标志物的确认将为阿尔茨海默病的诊治带来新的气象，让更早期、更精准地筛出阿尔茨海默病患者成为可能。“引发痴呆的原因有很多，并不是所有的主观认知障碍都转化为阿尔茨海默病，目前诊断偏后期，也更依靠各类量表来进行。”徐运告诉记者，如果可以确认新的分子标志物，那么团队可以制备新的分子标志物试剂盒，一点点外周血就能筛出极早期高危患者，从而真正构建起阿尔茨海默病的早期预警和干预体系。
探因+寻“药”，研究从临床到基础研究再回归临床服务
从临床到基础研究再回归临床服务，是徐运教授团队坚持的研究路径。摸清病情发展机制的基础研究，是阿尔茨海默病最为关键的一步，是确认治疗方法的根基，在国际范围内的研究现状也堪称一团“迷雾”。拨开迷雾找到真正的发病机制，是全世界阿尔茨海默病研究团队的重点任务。
徐运教授告诉记者，以往对阿尔茨海默病的研究主要集中在其特征性病理——脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经元内Tau过度磷酸化及其通路的机制。然而，针对Aβ和Tau的干预一直未能成功，亟需探讨Aβ和Tau以外的新机制。
“我们团队发现在经典的Aβ和Tau的病理改变之前，组成神经环路/网络最基本单位‘神经元轴突突触’的退行性病变是阿尔茨海默病最早和最敏感的病理变化，轴突起始节结构和功能受损起主导作用。”徐运表示，“这个异常其实是可以改变的，我们现在就在攻克这个关系。”
与此同时，该研究项目还试图从影像的角度寻找新的突破口。“影像学角度如果有突破，可以通过无创的方式诊断病人，减少病人的痛苦和恐惧。”幸运的是，团队从临床研究的资料里发现，虽然很多病人早期阶段的常规影像检查都是正常的，但是一些特殊的高级影像技术可以在所谓“超早期”的时候，也就是病人自己能够感觉到自身认知减退的时候，就发现一些异常。
研究团队还从环境入手，寻找阿尔茨海默病的风险因素，并发现能够抵消环境中风险因素的一些方法。
最微观的研究，到了基因层面。“我们通过人群对比找到靶标，在动物身上做实验，将某一段基因‘敲掉’，或是将小鼠本身少了的某一段补足，来观察与阿尔茨海默病发生、发展的关系。”
根据以往团队的研究结果，以及全球性的学术数据，结合临床经验，徐运已经带领着团队对阿尔茨海默病做出了一些有效的干预措施。通过发现阿尔茨海默病有脑—肠道—外周器官的调控机制，她提出了神经调控的治疗方法，用磁刺激或电刺激，寻找阿尔茨海默病患者脑环路中出现异常的地方，进行相对应的兴奋性刺激或抑制性刺激。“通过电刺激、磁刺激便能激活该处的神经元，以此来补偿已经损伤的地方，让大脑进行正常的运转。这样的方式，也能够让一部分人缓解，不朝阿尔茨海默病发展。”
新的机制的发现，也为寻找阿尔茨海默病治疗的药物提供新的思路。“新药的研发耗资巨大且时间跨度漫长。”徐运说，在研究阿尔茨海默病新药的同时，她还和团队在现有的“药库”里筛药。“如果阿尔茨海默病的某个发病机制能对上作用于这个机制的药物，那我们就可以应用原本治疗其他疾病的药物来尝试治疗阿尔茨海默病，观察治疗效果。如果有效，可以为患者节约很多时间。”
江苏225万老人筛查即将启动，筛出来还要管起来
“江苏65周岁以上老人数量达到了225万，今年我们马上要启动的是这225万老人的脑健康认知筛查。”徐运告诉记者，筛查的首要任务是“预判”，要能够筛出哪些人很有可能会痴呆；其次是“辨别”，引起痴呆的原因有很多，痴呆的类型也有很多，这要求我们有能力去鉴别；最后是“干预”，筛出的高危人群，要减缓甚至治愈痴呆。徐运坦言，面对庞大的老龄人口，这个任务艰巨且刻不容缓。
由于过往阿尔茨海默病的诊疗主要依靠量表来进行，筛查质量与筛查者有非常密切的关系，筛查者对量表理解程度、提问是否有倾向性等很多主观因素，都会极大影响筛查结果。外界现成的筛查系统，也有诸多不适应江苏省情的地方。于是，徐运教授团队自己开发了一个电子化平台。筛查系统被集成在一个平板系统中，操作简单，对社区以及其他二、三级医院的相关操作人员进行培训，就可以基本达到对筛查质量的控制。
“现在已经有52家社区卫生服务中心和231家二、三级医院进入到我们的‘质控平台’，通过这样的医疗网络将筛查工作一层层有序、高效、高质量地推进下去。”徐运介绍，通过统一电子平台，可以短期内“复制”一大批达到较高筛查水准的专业人群，提升筛查效率的同时，也保证筛查质量。
徐运表示，通过筛查筛出来的患者和高危人群，也要分层次管理起来。“从我们现在的研究来看，阿尔茨海默病是一个多因素、多靶点、多个环路共同作用的结果，干预也要多管齐下。从不同角度，根据病人的不同情况来制定个体化的治疗方案，才能真正帮助患者缓解病情，提升生活质量。”
从业30多年来，徐运见证了许多阿尔茨海默病患者家庭的无奈和崩溃。“眼见着一个本来看上去还好好的老人，一个月不如一个月，状态断崖式下滑。”徐运说，每当此时，她就更加迫切地想要追赶时间，想要研究的步伐快点、再快点。“作为一位临床医生，也许我们可以不用那么费劲，只要跟随别人的研究成果和临床指南，但创新就是要走在别人前面，要解决当下还解决不了的问题。这项任务艰巨且充满挑战，但我们一定会坚定地走下去。”