芜湖市第一人民医院肿瘤血液科 古爱虎
肿瘤免疫治疗，通过激活或增强患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，近年来取得了显著进展。作为一种继手术、放疗、化疗及靶向治疗之后的新治疗方法，肿瘤免疫治疗越来越广泛地应用于临床中，让更多肿瘤患者重获希望，是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。
一、什么是肿瘤免疫治疗？
传统抗肿瘤的化疗、放疗都是直接作用于肿瘤细胞，而肿瘤免疫治疗与它们有本质的区别：它不是直接杀伤肿瘤细胞，而是先作用于人体免疫系统，提高免疫细胞的活性，利用活性增高的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。主要包括目前应用最广泛的免疫检查点抑制剂（主要指PD-1、PD-L1单抗），还有肿瘤疫苗、细胞疗法等。由于肿瘤免疫治疗的卓越疗效和突破性，2013年被世界顶级杂志《科学》评为年度十大科技突破之首。
二、肿瘤免疫治疗是怎么发挥作用的？
要想知道免疫检查点抑制剂的作用原理，首先要明白PD-1和PD-L1是啥？PD-1，即程序性死亡受体1，是人体T淋巴细胞（抗肿瘤最主要的免疫细胞）表面的重要成分，是一种免疫抑制分子，好比是T细胞上的“刹车”系统，如果没有这个“刹车”，T淋巴细胞会被过度激活，就会引起一系列自身免疫疾病，T细胞正是有了“刹车”功能，才能防止自身免疫疾病的发生，当然也削弱了T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。
PD-L1，是能与PD-1特异性结合的配体，与免疫系统的抑制有关，在许多肿瘤细胞表面高表达，当PD-L1和PD-1结合后，就会向T细胞传递抑制信号，即启动了T细胞上的“刹车”功能，T细胞杀伤肿瘤细胞的功能下降，肿瘤细胞就得以“逃逸”，此时我们就需要给T细胞“松刹车”，让它杀灭肿瘤细胞的功能变强。免疫检查点抑制剂能阻断PD-L1和PD-1结合，就能起到“松刹车”的作用，这就是免疫检查点抑制剂的作用原理。
三、哪些肿瘤患者能从免疫治疗中获益？
2018年是国内的免疫治疗元年，这一年进口的“K药”（即帕博利珠单抗）在中国获批上市，开启了中国的免疫治疗新时代。随后国产的PD-1、PD-L1单抗也陆续上市，价格逐渐下降且进入到了医保目录，越来越多的肿瘤患者能用得起这类药，目前应用较多的肿瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤等。
临床研究表明，单独使用免疫检查点抑制剂的有效率一般不超过20%。目前多采取联合治疗，疗效会显著提升，目前免疫治疗多与化疗、放疗、靶向等方法联用。为了提高疗效，在免疫治疗前，检测预测疗效的标志物，如肿瘤细胞表达PD-L1量的多少，肿瘤细胞突变的数量等。
四、免疫治疗有副作用吗？
有些患者认为，免疫治疗是提高患者自身免疫力来发挥作用的，不会有什么副作用，其实不然，免疫治疗也会产生副作用。免疫检查点抑制剂给T细胞“松刹车”后，过度激活的T细胞会攻击人体正常的组织、器官，产生免疫相关性不良反应，常见有：
皮肤毒性。是最常见的副反应，表现为皮疹、皮肤瘙痒及白癜风等，多发生于用药后的前几周，严重的皮肤毒性较罕见。
内分泌系统毒性。甲状腺功能减退症（甲减）、甲状腺功能亢进症（甲亢）和甲状腺炎最常见，垂体炎、肾上腺功能不全、糖尿病等少见。
肝脏毒性。与化疗药物直接引起肝损害不同，免疫治疗引起的肝损害为间接性的，主要由机体免疫系统过度激活所致。常表现为血转氨酶水平升高伴胆红素升高，一般发生于治疗后2—3月，治疗过程中要密切监测肝功能。
胃肠道及胰腺不良反应。主要为免疫相关性肠炎和胰腺炎，肠炎症状有腹泻、腹痛、黏液便、血便等。胰腺炎有脂肪酶、淀粉酶升高，伴或不伴腹痛。一般发生在用药后的3个月。
五、未来挑战与展望
免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法，以其独特的作用机理和突出的疗效，正在改变肿瘤治疗的格局。然而免疫治疗仍面临着一些挑战。
1.整体有效率较低
同样的免疫药物用在不同的患者身上，可能会出现不同的疗效，这与肿瘤微环境、肿瘤类型以及患者个体免疫系统差异等因素有关，需要进一步探索其中的原因，针对性采取措施，提高疗效。
2.预测疗效的生物标志物还不够完善
目前临床上用于预测免疫治疗疗效的生物标志物还不够精确和可靠，还需寻找更准确的生物标志物，为肿瘤患者制定最佳的个体化精准治疗方案。
3.安全性问题
免疫治疗也是有毒副作用的，有些患者甚至出现严重的副反应，至今我们还无法预测哪些患者会出现不良反应。此外，还有耐药性问题、最佳联合治疗模式问题等，都是亟待研究解决的问题。
当然，随着医学的不断进步，免疫治疗犹如一盏明灯，不仅为从事肿瘤诊疗的医生指明方向，也一定会重燃肿瘤患者的生命之光。