她参与破解了大脑衰老的底层密码

马雯在进行数据分析　受访者供图 　　同样慢慢变老，为什么有的人到老脑子依旧清醒好使，有的人记忆力却早早“掉线”？大脑衰老背后到底藏着什么玄机？科研团队耗时数年攻坚，近日取得重要突破，绘制出全球首个灵长类全生命周期脑多模态细胞图谱，把正常脑衰老和阿尔茨海默病的分子差别拆解得明明白白。西安电子科技大学联合培养博士马雯承担了其中核心的数据分析工作之一，在近300万个细胞核的数据海洋中，破解大脑衰老底层密码。 　　补齐三重科研空白 　　搭建精准衰老研究模型 　　此前科学界已经发现，大脑衰老是多种机制共同引发的综合性退化，和阿尔茨海默病等病症有着很高的相似性。但真正卡住研究者们的，是三重空白：一是缺少覆盖全脑、多区域、单细胞精度的系统数据；二是缺少一种既接近人类又能被完整追踪终生的实验模型；三是过去大多只看到“哪些基因表达变了”，却不知道更上游的调控开关是不是也同步变化了。这个“开关”，可以理解成决定基因该不该被打开、打开多大的一段DNA片段，专业上称为“调控位点”。“我们想要填补的，正是这些空白。”马雯说，团队选定食蟹猴（一种在脑组织结构和分子机制上更接近人类的灵长类动物），以23只雌性个体、8个脑区，同步开展两种单细胞组学测序，第一次把“全生命周期”真正落进了数据里。 　　“我主要负责大规模单细胞核ATAC-seq，以及snRNA-seq和snATAC-seq的整合分析。”马雯说，一种技术看“哪些基因被打开或关上”，另一种看“染色体上哪些区域被松开、允许被读取”，两者对照，才能既看到结果，又看到结果背后的开关。从近300万个细胞核里识别细胞类型、比较年龄变化、联系脑区与疾病风险——相当于在一座从未被测绘过的城市里，独自画出第一版街道图。 　　经跨物种比对发现：食蟹猴脑衰老转录特征和人类高度相近，还能区分正常衰老与阿尔茨海默病的分子差异，非常适合人类脑衰老研究。马雯全程承担单细胞核ATAC-seq测序、多组学整合分析工作，对照解析基因表达和染色体调控变化，在这一研究空白领域，绘制出灵长类脑细胞衰老精细图谱。 　　深耕海量数据 　　从混沌信号中提炼衰老规律 　　近300万个细胞核，构筑起一片庞大且杂乱的原始数据海洋，这是本次研究的核心攻坚难点。最大的难题是未知性：无法确定海量零散数据最终能否串联成完整、严谨的生物学故事。 　　“最不确定的是，这么复杂的数据最后会不会只是一堆零散现象，能不能形成一个清晰的生物学故事。”马雯回忆说，面对近300万个细胞核，她和团队要做的就是把这些原始信号一点点识别、比对、拼接。直到某天，某个反复出现的信号，让整个团队都无法再把它当成巧合，那一刻，可能是真的找到了破解“大脑为何会老”这个古老命题的一把新钥匙。 　　在无数次重复分析中，马雯发现一组反复稳定出现的关键信号浮出水面，团队由此确认找到了破解大脑衰老谜题的全新突破口。不同于传统科研只统计差异基因数量的浅层分析模式，本次研究采用细胞整体转录扰动强度分析方法，突破了传统研究的局限性。“这套新分析方法跳出单纯统计细胞好坏的浅层思路，找到了单基因分析无法发现的关键规律，打破了‘神经元数量不变，大脑就健康’的传统认知。”据马雯介绍，研究发现，衰老过程中神经元数量看似变化不大，但细胞内部转录机制已经重构，突触信号传导、蛋白折叠、能量代谢等核心功能持续衰退。大脑看似运转如常，内部却在悄悄老化。团队还发现，神经元的衰老重塑集中发生在青年步入中年阶段，远早于记忆力减退这类能感知到的认知衰退症状，为大脑衰老的早期预警与干预提供了重要依据。 　　刷新科研定论 　　为人类健康衰老提供全新坐标 　　研究发现，大脑基因衰老并不同步，在不同脑区、细胞中差异明显。同一基因在大脑不同位置，衰老调控状态各不相同。 　　阿尔茨海默病相关基因位点在不同脑区表现迥异，患病风险是基因与脑区环境共同作用的结果。团队找到数十万脑细胞专属基因调控开关，建成精度最高的灵长类脑衰老调控数据库。 　　经跨物种比对得出颠覆性结论：阿尔茨海默病并非正常衰老的加速版，而是独立的病变通路。这解释了为何单纯延缓衰老无法阻断脑病，为精准诊疗指明了新方向。研究还发现，雌性食蟹猴脑衰老分子变化更显著，与女性阿尔茨海默病高发的临床现象相吻合，助力疾病分性别防控。 　　研究团队这一重磅成果近日登上国际顶刊《细胞》。目前，该数据库面向全球免费开放，原始数据和代码全部公开，供脑科学、衰老医学研究使用。“这项研究拓展了人类对脑衰老的认知。”马雯表示，成果将脑衰老认知从笼统的“大脑会变老”，细化到具体脑区、细胞和调控通路。为全球科研人员提供清晰坐标，为人类实现健康衰老、攻克认知疾病筑牢了科学基础。　记者　任娜　通讯员　唐羽琴