■ 郑虹
当前，肺癌的治疗步入精准治疗时代。许多人都听过靶向治疗，即明确靶点，选择对应的药物来进行精准治疗，可取得相对较好的治疗效果。针对表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌的靶向治疗，是肺癌精准治疗领域的标杆之一。但耐药问题为肺癌EGFR突变患者带来了极大的挑战。今天，向大家讲解肺癌EGFR突变患者的全程管理，介绍二代测序（NGS）解读。
1、EGFR靶向药的优点
EGFR突变虽然是非小细胞肺癌最为常见的一种驱动基因突变，但仍具备鲜明的人群与病理特征。在欧美人群中，EGFR突变的概率仅有15%。在我国人群中，EGFR突变有着极高的概率，比例为50%，其中不吸烟的女性群体突变，比例为60%。基于此，我国的肺癌患者有更大的概率接受靶向治疗，从而更好地改善生活质量，延长生存时间。同时，晚期非小细胞肺癌以往多采用化疗，毒副作用显著，EGFR靶向药有利于延长晚期非小细胞肺癌的中位生存期。
2、怎样判定靶向药耐药？
现如今，判定靶向药耐药时应综合考虑时间窗、症状表现、影像学和实验室检查、基因检测。
2.1 耐药时间窗
70%左右的EGFR突变患者于服用第一、第二代靶向药的8-14个月后发生耐药，第三代靶向药的中位无进展生存期则为18.9个月左右。因此，判定靶向药耐药时需考虑时间窗。
2.2 症状表现
如果患者原有症状加重，出现头痛、骨痛、胸腔积液增加等新发症状，且出现疲劳乏力、体重下降等代谢异常表现，提示可能出现了靶向药耐药。
2.3 影像学和实验室检查
经影像学和实验室检查，若是发现肿瘤增大、肿瘤转移、肿瘤标志物升高，提示可能出现了靶向药耐药。
2.4 基因检测
经二次活检或是液体活检，对血液内的循环肿瘤DNA进行检测，若是发现新突变，同样可能是发生了靶向药耐药。
3、肺癌EGFR突变患者的全程管理
针对肺癌EGFR突变患者的全程管理，主要可分为早期可切肺癌时期、不可切III期肺癌时期、晚期一线时期、一线出现寡转移时期、耐药后治疗时期。
3.1 早期可切肺癌时期
在早期可切肺癌时期，通常采用手术治疗肺癌EGFR突变患者。手术治疗能够彻底切除肿瘤，提升治愈率。针对已经接受手术切除的患者，建议Ib到III期患者运用三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）加以辅助治疗，不建议在其辅助治疗中采用免疫治疗。
3.2 不可切III期肺癌时期
在不可切III期肺癌时期，以根治性放化疗为标准治疗方案，建议根治性放化疗后运用三代EGFR TKI实施维持治疗。
3.3 晚期一线时期
在晚期一线时期，以EGFR TKI为基础治疗方案。若患者在治疗时复发，一般提示对该药物出现耐药性。
3.4 一线出现寡转移时期
在一线出现寡转移时期，多采用消融、放疗等局部治疗方法，可有效延长患者生存期。
3.5 耐药后治疗时期
在耐药后治疗时期，建议通过NGS明确有无耐药基因突变。针对三代EGFR TKI耐药后的治疗选择，通过遵循有靶向治疗突变时，采用靶靶联合；无靶向治疗突变时，采用抗体耦联药物、以化疗为基础的联合治疗等。
4、NGS解读
NGS可用于多方面检测，包含靶点与生物标志物检测、肿瘤遗传易感性检测、化疗药物敏感性检测等。解读NGS报告时，需注重以下几点：
4.1 全阴报告
解读全阴报告时，需考虑送检样本内有无充足肿瘤成分、肿瘤常见变异能否被panel覆盖，以此来识别是“X基因野生型”概率大，或是“X基因状态未知”概率大。
4.2 基因融合与MET14外显子跳跃突变
通过DNA检测NGS技术，若是未检测出驱动突变，推荐补充基于RNA的NGS检测，从而加大检出基因融合与MET14外显子跳跃突变的概率。
4.3 突变丰度与拷贝数
样本类型不同，计算出的突变丰度与拷贝数有明显差异，前者是指某个基因位点全部的等位基因内，突变等位基因占有的相对比例，而后者变异是指基因组部分区域的扩增、缺失。
4.4 多基因多变异
解读多基因多变异时，需综合肿瘤类型、治疗史、既往分子检测结果和相对突变丰度等多方面信息，从而推测各种变异间的逻辑关系。
4.5 基因变异类型
基因变异类型主要可分为以下四种：Ⅰ类变异：有A级或是B级证据，存在重要临床意义；Ⅱ类变异：有C级或是D级证据，存在潜在临床意义；Ⅲ类变异：临床意义不够明确；Ⅳ类变异：确定无害或是可能无害。
5、结语
综上所述，随着医疗技术的进步，肺癌的治疗格局不断转变，其患者的治疗选择越来越多。肺癌EGFR突变患者应积极了解耐药问题，做好全程管理，合理解读NGS报告，以期取得更好的抗癌效果。
（作者单位：合肥市第二人民医院）