■ 郑虹
目前，免疫治疗是肿瘤治疗领域的热点之一，特别是PD-1/PD-L1抑制剂等典型的免疫检查点抑制剂，由于良好的疗效而受到医护人员的广泛关注与重视，甚至被部分患者当作“神药”。今天，向大家揭开这个“神药”的神秘面纱，解析PD-1/PD-L1抑制剂的“超进展”风险与假性进展识别。
1、免疫治疗是如何“抗癌”的？
免疫治疗可分为特异性免疫和非特异性免疫，前者包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、致癌病毒疫苗等类型，后者包括卡介苗、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞因子等类型。该疗法主要通过以下几方面进行“抗癌”：
1.1 综合治疗的一部分
肿瘤治疗注重“多手段配合”，临床上通过手术、放疗、化疗等多元化手段对肿瘤进行攻击，而免疫治疗能够激活患者的自身免疫力，如同为患者体内的免疫细胞提供“燃料”，助力其消灭肿瘤细胞。
1.2 生物治疗的一种
免疫治疗是生物治疗的一种，其核心逻辑十分特别。与传统靶向药不同，传统靶向药主要通过中断肿瘤生长的通道等方式直接攻击肿瘤，而免疫治疗主要通过更大化发挥免疫细胞的作用来间接攻击肿瘤。
1.3 拆除肿瘤的伪装
人体的免疫系统具备“监视功能”，可鉴别突变细胞并加以清除。然而，肿瘤细胞会在表面形成一种名为“PD-L1”的分子，与免疫细胞上的“PD-1”相结合，让免疫细胞产生错判，放过肿瘤。PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂能够阻止PD-L1与PD-1的结合或是抑制PD-L1的活性，从而拆除肿瘤的伪装。
2、免疫超进展是什么？
当前，对于免疫超进展的定义尚未统一，采用较多的定义如下：治疗后首次CT成像便判定为疾病进展，肿瘤增长率大于50%每月。免疫超进展主要表现为在免疫治疗早期肿瘤发生反常的加速增长，属于免疫相关不良事件，会大幅降低患者的生存期，导致不良预后。部分患者会发生假性进展，即肿瘤“先增大后减小”，该现象不会对患者的生存期与预后造成明显影响。
3、超进展风险
实施免疫治疗后，可能受以下因素影响发生免疫超进展：
3.1 增强调节性T细胞
阻断PD-1/PD-L1后，有可能于功能上在一定程度上增强调节性T细胞，造成免疫抑制的肿瘤微环境。
3.2 替代检查点补偿性上调
阻断PD-1/PD-L1后，会出现替代检查点补偿性上调，有一定的风险造成T细胞耗竭加大。
3.3 免疫抑制细胞亚群极化
阻断PD-1/PD-L1后，容易影响到髓源性抑制细胞、树突状细胞等免疫抑制细胞亚群的极化，进而分泌可溶性介质、免疫抑制细胞因子。
3.4 触发炎症反应
阻断PD-1/PD-L1后，容易触发由TH17细胞与辅助性T细胞1介导的炎症反应，此种炎症反应具有不受控制的特点，有推动癌症免疫、加快肿瘤生长的风险。
3.5 激发致癌细胞
阻断PD-1/PD-L1后，容易激活致癌细胞，进而影响到肿瘤细胞信号通路。
4、假性进展识别
现如今，假性进展的评定标准尚未统一，主要采用病理学活检、影像学评估等多元化的综合评估方法。
4.1 病理学活检
经病理学活检，若是发现肿瘤组织内有出血、水肿、肿瘤细胞坏死与免疫细胞浸润，便可判定为假性进展。
4.2 影像学评估
通过磁共振弥散加权成像等影像学技术，可为出现假性进展的患者提供精准、全面的信息，让患者获益更多。
4.3 循环肿瘤 DNA（ctDNA）
ctDNA基本源自凋亡、坏死的肿瘤细胞，能够排除浸润免疫细胞、水肿与坏死组织的影响，从而准确识别假性进展。
4.4 血清白介素8（IL-8）水平
IL-8于部分恶性肿瘤细胞中表达升高，和肿瘤细胞侵袭、上皮间充质转化等因素有关。当病灶加大、转移且血清IL-8水平降低时，提示患者可能出现了假性进展。
5、怎样治疗假性进展？
尚未确定假性进展时，建议患者进行影像学随访，并继续接受免疫治疗。当确认为假性进展后，患者仍可接受免疫治疗直到毒性不耐受或是真性进展。针对出现真性进展的患者，应先明确其属于寡进展还是广泛进展，综合考虑进展类型、进展出现时间、有无由于免疫相关毒性而中断治疗等多个方面。
6、结语
随着肿瘤治疗技术的不断提升和医保政策的持续推广，选择免疫治疗的肿瘤患者越来越多，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物的应用越发广泛。免疫超进展会为接受免疫治疗的肺癌患者带来极大负担，怎样精准识别假性进展尤为关键，建议患者多了解免疫治疗的相关知识。
（作者单位：合肥市第二人民医院）